De optimale dosering van medicijnen bij patiënten met obesitas is een complex vraagstuk, waarbij de beschikbare literatuur elkaar vaak tegenspreekt en verschillende lichaamsmaten als 'descriptor' gebruikt. Dit wordt verder bemoeilijkt door de beperkte hoeveelheid onderzoek die specifiek is uitgevoerd bij deze patiëntengroep.
Fysiologische veranderingen bij obesitas en hun effect op farmacokinetiek
Obesitas gaat gepaard met significante fysiologische veranderingen die invloed hebben op de farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) parameters van geneesmiddelen. Deze veranderingen zijn moeilijk te voorspellen en zijn afhankelijk van factoren zoals de lipofiliteit, ionisatie-eigenschappen, de bloed/plasma-verhouding en de eiwitbinding van het medicijn. Daarnaast spelen het metabolisme, de extractieverhouding, de leverbloedstroom en de duur van de obesitas een rol.
Belangrijke termen die hierbij relevant zijn:
- AAG: Alfa-1-zuur glycoproteïne
- GFR: Glomerulaire filtratiesnelheid
- TBW: Totaal lichaamsgewicht (Total Body Water)
Er is sprake van veranderde hepatische pathways en tubulaire reabsorptie. Het gewicht van alle 'niet-vet' lichaamscomponenten, inclusief vasculaire organen zoals lever en nieren, is veranderd.
Uitdagingen bij de berekening van doseringen
Er zijn meerdere formules beschikbaar voor het berekenen van doseringen, maar deze zijn niet altijd ontwikkeld met medicatiedosering in gedachten. Het IBW (Ideal Body Weight) houdt geen rekening met de lichaamssamenstelling. Het Minto-model is bijvoorbeeld niet afgeleid van obese patiënten, maar van niet-obese personen, wat kan leiden tot een incorrecte inductiedosis.
De substantiële interindividuele variabiliteit bij patiënten met obesitas vereist waar mogelijk titratie op effect met incrementele doses of stapsgewijs aangepaste infusies.
Specifieke medicijnen en doseringsadviezen
Hieronder volgt een overzicht van enkele medicijnen en de overwegingen bij dosering bij patiënten met obesitas:
Anesthetica
| Medicament | Gewichtscategorie | Opmerkingen |
|---|---|---|
| Propofol (bolus) | ABW/LBW | BMI >40 kg/m², controversieel. Gebaseerd op recente studies met LBW. |
| Propofol (onderhoud) | LBW/ABW | Substantiële interindividuele variabiliteit: titreren op effect. |
| Etomidaat | ABW/LBW | Geen specifieke PK-studies bij obesitas beschikbaar. |
| Thiopental | ABW/LBW | Advies gebaseerd op computer modellen. Dosering aanpassen aan hoge of lage cardiac output. Snelle redistributie kan leiden tot sneller ontwaken dan bij 'lean' patiënten. |
| Midazolam (benzodiazepines) (bolus) | TBW | Titreren tot effect (bv. midazolam 1 mg IV). Voorzichtigheid bij OSAS-patiënten vanwege toegenomen centrale sensitiviteit voor sedativa en respiratoire effecten. TBW wordt gebruikt vanwege lipofiliteit en toegenomen Vd. |
| Midazolam (benzodiazepines) (continu infuus) | ABW/LBW | Substantiële interindividuele variabiliteit: titreren op effect. Klaring niet significant anders ten opzichte van 'lean' patiënten. |
| Dexmedetomidine | TBW | Geen duidelijke adviezen m.b.t. obesitas. Titreren op effect. |
Spierverslappers
| Medicament | Gewichtscategorie | Omschrijving |
|---|---|---|
| Non-depolarizing agents (bijv. vecuronium, rocuronium) | IBW / TBW | Afhankelijk van klinische omstandigheden. Hogere dosering (richting TBW) resulteert in snellere/gelijke inwerktijd en langer effect. De optimale methode voor het berekenen van op gewicht gebaseerde doses is onduidelijk. |
Voor propofol bolusdosering wordt soms de Adjusted Body Weight (ABW) gebruikt, wat een lichte overschatting van de medicatieconcentratie kan geven. Bij een normale lichaamskilo is de hoeveelheid water ongeveer 60% bij mannen en 50% bij vrouwen. Vetweefsel bevat daarentegen slechts 30% water. Dit betekent dat voor een hydrofiel middel de dosis per kilogram vetweefsel gehalveerd moet worden ten opzichte van een normale lichaamskilo.
Farmacokinetische veranderingen bij veroudering
Farmacotherapie bij ouderen vereist speciale kennis en aandacht vanwege veranderingen in reacties op geneesmiddelen. Deze veranderingen betreffen zowel farmacokinetische als farmacodynamische aspecten, wat aanpassingen in de dosering noodzakelijk kan maken.
Absorptie
De mate en snelheid van absorptie van de meeste geneesmiddelen worden bij ouderen niet significant anders geacht dan bij jongeren, hoewel hier weinig onderzoek naar is verricht. Alleen voor digoxine en ciprofloxacine is een leeftijdsafhankelijke invloed op de absorptie aangetoond, met een toename bij ciprofloxacine. Motiliteitsbevorderende middelen, anticholinergica en antacida kunnen de absorptie beïnvloeden, maar dit is geen leeftijdsafhankelijk effect.
'First Pass'-effect
Bij ouderen kan het 'first pass'-effect, waarbij geneesmiddelen na orale inname in de lever worden gemetaboliseerd, toenemen. Dit is met name relevant voor medicijnen met een hoog 'first pass'-effect, zoals nitraten, calciumantagonisten, metoclopramide, labetalol en opiaten. Voor deze middelen wordt een lagere dosering aanbevolen.
Verdeling
Door een toegenomen vetgehalte en afgenomen lichaamsvocht bij ouderen, neemt het verdelingsvolume van lipofiele farmaca toe en dat van hydrofiele farmaca af. Dit resulteert in een langere aanwezigheid van lipofiele stoffen in het lichaam en een hogere plasmaconcentratie van hydrofiele stoffen. De plasma-eiwitbinding kan ook verminderd zijn, wat leidt tot een toename van de vrije fractie van het geneesmiddel.
Geneesmiddelen met een hoge mate van eiwitbinding, zoals cumarinederivaten en sulfonylureumderivaten, vereisen frequenter controle van de relevante parameters bij gelijktijdig gebruik.
Biotransformatie
De biotransformatie in de lever, het proces waarbij stoffen hydrofiel worden gemaakt voor uitscheiding, kan bij ouderen vertraagd zijn. Dit is met name het geval voor fase 1-reacties, die afnemen door verminderde leverdoorbloeding, levergrootte en metabole capaciteit van het CYP-enzymsysteem. Dit kan leiden tot een verlengde halveringstijd van geneesmiddelen die via deze routes worden gemetaboliseerd.
Eliminatie
De nierfunctie neemt doorgaans af met de leeftijd, wat resulteert in verminderde eliminatie van geneesmiddelen die grotendeels via de nieren worden uitgescheiden. Het serumcreatinine is hierbij geen betrouwbare indicator meer vanwege de afname van spiermassa. Het berekenen van de creatinineklaring met behulp van formules is nauwkeuriger.
Farmacodynamische veranderingen bij veroudering
Farmacodynamiek beschrijft de werking van een geneesmiddel. Bij ouderen kunnen veranderingen in receptorfunctie van het eindorgaan optreden, zoals een veranderd receptoraantal, receptoraffiniteit of celrespons. Met name stoffen die aangrijpen op het centrale zenuwstelsel, cardiovasculaire en pulmonale systemen, en het skeletspierstelsel kunnen bij ouderen een verhoogde gevoeligheid of juist verminderde respons vertonen.
Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen zoals sufheid, verwardheid en orthostatische hypotensie, maar ook tot onderbehandeling wanneer organen ongevoeliger worden voor medicatie.
Praktische consequenties voor dosisaanpassing
Vanwege de onvoorspelbaarheid van reacties op medicatie bij ouderen, is het raadzaam om te starten met een lage dosering en deze geleidelijk te verhogen, mits er geen onacceptabele bijwerkingen optreden. Dit is vooral van belang voor geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte, waarbij kleine concentratieveranderingen al tot toxische effecten kunnen leiden.
Pharmacokinetics: Volume Of Distribution animation video
tags: #oplaaddosering #van #een #hydrofiel #geneesmiddel