Hemolytische Ziekte van de Foetus en de Pasgeborene door Antistoffen

Inleiding tot Erytrocytenimmunisatie

Bij erytrocytenimmunisatie ontwikkelt het bloed antistoffen tegen niet-lichaamseigen rode bloedcellen. Deze antistoffen worden ook wel irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) of bloedgroepantistoffen genoemd.

IEA kunnen ontstaan als gevolg van bloedtransfusies, transplantaties of eerdere zwangerschappen. In het geval van zwangerschap kunnen foetale erytrocyten in de moederlijke circulatie terechtkomen. Dit proces, bekend als foetomaternale transfusie (FMT), vindt voornamelijk plaats in het laatste trimester van de zwangerschap en tijdens de bevalling. Meestal gaat het om kleine hoeveelheden foetale erytrocyten. FMT's treden vaak spontaan op en gaan over het algemeen niet gepaard met symptomen. Traumata en medische ingrepen, zoals curettages, kunnen ook aanleiding geven tot FMT.

Naast de antigenen van het ABO-bloedgroepensysteem is het RhD-antigeen het meest immunogeen. Rhesus (D)-negatieven vormen gemakkelijk antistoffen tegen dit antigeen, de zogenaamde RhD irregulaire erytrocytenantistoffen (RhD-IEA). Bij een zwangerschap zijn ook de non-RhD (non-RhD-IEA) van belang. Hieronder vallen bijvoorbeeld Rhesus (c), Rhesus (E), Rhesus (C) (afgekort tot respectievelijk Rhc, RhE en RhC), Kell en Duffy. IEA kunnen onder deze omstandigheden leiden tot een abnormaal sterke afbraak van foetale/neonatale erytrocyten bij het kind.

Symptomen van Hemolytische Ziekte van de Foetus en Pasgeborene (HZFP) worden bij standaardcontroles vrijwel nooit opgemerkt. Een mogelijk symptoom is het voelen van minder kindsbewegingen, maar dit treedt niet altijd op en meestal pas in een laat stadium.

Prevalentie van Irregulaire Erytrocytenantistoffen (IEA)

Tussen 2007 en 2009 werd jaarlijks bij ongeveer 1500 zwangere vrouwen een uitslag 'IEA-aanwezig' geregistreerd, wat neerkomt op 0,8% van de zwangeren (van der Ploeg et al., 2010). Het is niet altijd bekend of een positieve uitslag ook bevestigd is in vervolgonderzoek, waardoor deze percentages niet als exacte prevalentiecijfers kunnen worden beschouwd. Tevens is niet altijd duidelijk om welke specifieke IEA het gaat.

RhD-IEA

Door de invoering van de postnatale anti-RhD-profylaxe in 1969 daalde het aantal zwangeren met een nieuw vastgestelde RhD-immunisatie van 3,5% in 1969 naar 0,6% in 1992. De invoering in 1998 van de antenatale anti-RhD-profylaxe in week 30 bij zwangeren die nog geen levend kind hebben, heeft het risico op RhD-immunisatie verder gehalveerd naar 0,29% in 2004. Ondanks deze maatregelen worden RhD-immunisaties niet altijd voorkomen.

Non-RhD-IEA

Vroeg in de zwangerschap is er bij 3,3 van de 1000 zwangerschappen (0,33%) sprake van klinisch relevante non-RhD-IEA. Dit komt neer op ongeveer 650 zwangerschappen per jaar. De meest voorkomende specificiteiten van non-RhD-IEA zijn anti-E, anti-K en anti-c.

Zeer ernstige HZFP als gevolg van RhD-IEA komt ongeveer 55 keer per jaar voor (uitgaande van 200.000 zwangerschappen). Ernstige en zeer ernstige HZFP door non-RhD-IEA, waarbij intra-uteriene transfusie dan wel wissel- of bloedtransfusie noodzakelijk is, komt jaarlijks respectievelijk zo'n 4 en 10 keer voor (uitgaande van 200.000 zwangerschappen, ofwel 0,002% en 0,005% van alle zwangerschappen).

In de OPZI-studie werd gedurende een periode van twee jaar geconstateerd dat zeven kinderen met ernstige HZFP werden geboren uit moeders met een negatieve screening in het eerste bloedonderzoek. Deze IEA waren pas later in de zwangerschap ontstaan.

Bloedgroeponderzoek en Rhesusfactor

Het is belangrijk om de eigen bloedgroep te kennen, met name in geval van een bloedtransfusie. Ook de Rhesus-D factor (positief of negatief) is van belang. Ongeveer 84% van de zwangeren is Rhesus-D-positief en 16% is Rhesus-D-negatief. Rhesus-D-negatieve vrouwen krijgen extra onderzoek tijdens de zwangerschap om complicaties te voorkomen.

Tijdens de zwangerschap bestaat er een kleine kans dat bloed van de baby in de bloedbaan van de moeder terechtkomt. Als de moeder Rhesus-D-negatief is en het kind Rhesus-D-positief, kan de moeder antistoffen vormen tegen het Rhesus-D-positieve bloed van het kind. Deze antistoffen kunnen de placenta passeren en zo bij de baby terechtkomen.

Om dit te voorkomen, wordt bij alle Rhesus-D-negatieve vrouwen rond de 27e zwangerschapsweek bloed afgenomen. Dit bloedonderzoek heeft twee doelen:

• Vaststellen of er Rhesusantistoffen aanwezig zijn in het bloed van de moeder.
• Bepalen van de Rhesus-D-factor van het kind.

Als uit dit onderzoek blijkt dat het kind Rhesus-D-negatief is, net als de moeder, is extra bloedonderzoek naar Rhesusantistoffen niet meer nodig. Indien het kind Rhesus-D-positief blijkt, krijgt de moeder zowel rond de 30e zwangerschapsweek als na de bevalling een injectie met anti-Rhesus-D-immunoglobuline toegediend.

Ongeveer 18% van alle zwangeren heeft bloedgroep Rhesus-c-negatief. Bij vrouwen die Rhesus-c-negatief zijn, wordt rond de 27e zwangerschapsweek eveneens bloedonderzoek verricht om te bepalen of er Rhesus-c-antistoffen in het bloed van de moeder aanwezig zijn.

Informatie en Ondersteuning tijdens de Zwangerschap

De tekst bevat tevens informatie over diverse andere aspecten van zwangerschapszorg, waaronder:

• Aanpassingen in de frequentie van ijzersuppletie bij ijzergebreksanemie tijdens de zwangerschap.
• Informatie over (niet-)medicamenteuze middelen ter bevordering van borstvoeding.
• Uitbreiding van de informatie over normaal huilgedrag en gastro-oesofageale reflux (GORZ) bij pasgeborenen.
• Alertheid op pre-eclampsie en HELLP-syndroom bij zwangere vrouwen met specifieke symptomen.
• Het belang van gezondheidsvaardigheden, taalbegrip en sociaal-economische positie voor perinatale morbiditeit en mortaliteit.
• Het actieprogramma 'Kansrijke start' en de verplichte Prenatale Huisbezoeken.
• De rol van de huisarts, verloskundige en gynaecoloog in de geboortezorg.
• Leefregels tijdens de zwangerschap, waaronder het stoppen met roken, alcohol en drugs, voldoende lichaamsbeweging, en adviezen over medicijngebruik en supplementen (foliumzuur, vitamine D).
• Prenatale screening, zoals de Niet Invasieve Prenatale Test (NIPT) en Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO).
• Belang van overdracht van relevante informatie naar de verloskundig zorgverlener.
• Aandacht voor (co)morbiditeit, waaronder hyperthyreoïdie, pre-existente hypertensie en diabetes.
• Beleid bij urineweginfecties en groep B-streptokokken (GBS) tijdens de zwangerschap.
• Informatie over virusinfecties, toxoplasmose en listeriose.
• Detectie en behandeling van HZFP, inclusief echoscopisch onderzoek, intra-uteriene transfusie (IUT) en ondersteuning voor ouders.
• Beleid en behandeling van foetale of neonatale allo-immuuntrombocytopenie (FNAIT) door antistoffen tegen humane plaatjes antigenen (HPA).

Behandeling en Nazorg bij HZFP

Bij verdenking op HZFP wordt gespecialiseerde zorg geboden, waarbij verpleegkundigen, echoscopisten en gynaecologen samenwerken. Prenatale diagnostiek omvat echoscopisch onderzoek naar de beweeglijkheid van de foetus, de hoeveelheid vruchtwater en metingen die de kans op bloedarmoede inschatten. Doppleronderzoek meet de bloedstroomsnelheden om de stroperigheid van het bloed te beoordelen.

Wanneer de diagnose HZFP wordt gesteld, kan dit een grote impact hebben op aanstaande ouders. Ouderbegeleiding is beschikbaar om hen te ondersteunen tijdens de zwangerschap. De behandeling van bloedarmoede bij het ongeboren kind kan bestaan uit intra-uteriene transfusie (IUT).

Indien de baby vóór de geboorte bloedtransfusies heeft ontvangen, wordt geadviseerd de bevalling in een gespecialiseerd centrum te laten plaatsvinden. Na de geboorte kan opname op de afdeling Neonatologie nodig zijn voor observatie, behandeling van bloedarmoede en hyperbilirubinemie (ophoping van gele kleurstof) met bloedtransfusies en lichttherapie.

Na stabilisatie wordt het kind meestal overgeplaatst naar een ziekenhuis dichter bij huis. Een opnameduur van 5-7 dagen is gebruikelijk. Na de geboorte kan gedurende de eerste 6 tot 12 weken opnieuw bloedarmoede ontstaan, waarvoor transfusies nodig kunnen zijn. Onderzoek naar de effectiviteit van behandeling met EPO na de geboorte is gaande (EPO4Rhesus studie).

Na ongeveer 8 weken na de geboorte zijn de antistoffen uit het bloed van het kind verdwenen en zal het kind volledig herstellen van HZFP. De langetermijnuitkomsten van kinderen die behandeld zijn met IUT voor HZFP zijn goed.

Screening op Irregulaire Erytrocytenantistoffen (IEA)

In de regio 's-Hertogenbosch werd bij primigravidae met een bloedtransfusie in het verleden en bij multigravidae het reguliere bloedonderzoek bij de intake uitgebreid met screening op IEA. Bij detectie van IEA werd de partner onderzocht op het betreffende antigeen. Bij een positieve uitslag volgde controle tijdens de zwangerschap conform het beleid bij RhD-antagonisme.

Gedurende een periode van 2,5 jaar (augustus 1995-januari 1998) werd onderzoek naar IEA verricht bij 2392 zwangeren. Bij 65 vrouwen werden 81 IEA vastgesteld. Van de 30 kinderen die positief waren voor het betreffende antigeen, vertoonden 12 (40%) klinische verschijnselen van hemolytische ziekte van de pasgeborene. In enkele gevallen trad intra-uteriene vruchtdood op, overleed een kind direct post partum, of was een wisseltransfusie noodzakelijk. Bij 1,6% van de gescreende zwangeren werden non-RhD-IEA aangetoond.

Foetale of Neonatale Allo-immuuntrombocytopenie (FNAIT)

Tijdens de zwangerschap kan een vrouw IgG-antistoffen aanmaken tegen het polymorfe trombocyt-specifieke HPA-antigeen (humaan plaatjes antigeen), wat leidt tot trombocyten allo-immunisatie. Het HPA-1-polymorfisme is het meest voorkomend in de westerse wereld. Zwangere HPA-1a-negatieve vrouwen die een HPA-1a-positief kind verwachten, kunnen HPA-1a-antistoffen produceren.

De HPA-immunisatie treedt in ongeveer 50% van de gevallen al op in de eerste zwangerschap. Indien de IgG-antistoffen de placenta passeren, ontstaat in 10% van de gevallen trombocytopenie (<150 x 10⁹/l) bij de foetus of neonaat (foetale of neonatale allo-immuuntrombocytopenie, FNAIT). In volgende zwangerschappen is de kans op herhaling 85%. Ernstige trombocytopenie (< 50 x 10⁹/l) komt voor in 1 op 1100 zwangerschappen en kan leiden tot inwendige bloedingen bij de foetus, variërend van bloeduitstortingen tot een hersenbloeding (intracraniële bloeding, ICH). Deze ernstige complicatie treedt op in ongeveer 1:12.500 tot 25.000 zwangerschappen in West-Europa.

Het diagnostisch en therapeutisch beleid bij FNAIT is gericht op het voorkomen van foetale bloedingen. Behandelprotocollen variëren van invasieve methoden zoals navelstrengpuncties (NSP) voor foetale trombocytenmeting en intra-uteriene trombocytentransfusies (IUTT) bij trombocytopenie, tot minder invasieve behandelingen met intraveneuze toediening van hoge doses immuunglobulinen (IVIG) aan de moeder.

Hoewel IVIG het foetale of neonatale trombocytengetal niet altijd verhoogt, lijkt het een beschermend effect te hebben tegen het optreden van ICH. Studies evalueren de effecten van behandeling met minder invasieve methoden, zoals IVIG, en de relatie tussen maternale antistoftiters en de ernst van het ziektebeeld.

Onderzoek suggereert dat behandeling met IVIG mogelijk een vermindering van invasieve methoden kan rechtvaardigen, zelfs in hoogrisico FNAIT-zwangerschappen. De langetermijneffecten van IVIG-behandeling op het immuunsysteem van de foetus en neonaat worden onderzocht.

In een studie naar 18 zwangere vrouwen met ernstige HPA-1-allo-immunisatie, behandeld met IVIG, werd een significante associatie gevonden tussen maternale HPA-antistoftiters en de ernst van het ziektebeeld. Een hoge maternale titer (> 1:32) was significant gerelateerd aan ernstige neonatale trombocytopenie. De placentaire transmissie van IgG nam niet toe ondanks hoge maternale IgG-concentraties na IVIG-behandeling, wat suggereert dat IVIG competitie aangaat met pathogene antistoffen voor placentaire transportreceptoren.

Follow-up studies bij kinderen die intra-uterien behandeld werden wegens HPA-allo-immunisatie toonden geen nadelige effecten op de algemene gezondheid, het functioneren of de psychomotore ontwikkeling. Hoewel een verhoogde IgE-waarde werd waargenomen bij kinderen behandeld met IVIG, resulteerde dit niet in allergische of atopische klachten.

tags: #hepa #antistoffen #maternaal