Achtergrond: Meerlingzwangerschappen en de Uitdaging van Vroeggeboorte
De incidentie van meerlingen in Nederland kende aan het begin van deze eeuw 18,1 tweelingen per 1000 geboortes, waarvan 3,6 per 1000 monochoriaal en 14,5 per 1000 dichoriaal. Sinds 2004 is er een lichte daling in de incidentie, voornamelijk van dichoriale tweelingen, als gevolg van een restrictiever beleid bij fertiliteitsbehandelingen.
Vroeggeboorte vormt het meest voorkomende probleem bij tweelingzwangerschappen. In een groot Nederlands cohort was de mediane zwangerschapsduur van doorgaande dichoriale tweelingzwangerschappen voor nullipara 36 weken en voor multipara 37 weken en 2 dagen. Van de dichoriale zwangerschappen eindigde 53% voor 37 weken, 18% voor 32 weken en 7% voor 28 weken. In 22% van de gevallen werd tocolyse toegepast en in 24% van de zwangerschappen werden corticosteroïden gegeven ter bevordering van de foetale longrijping.
Geopperde interventies ter preventie van vroeggeboorte en mogelijke verbetering van de perinatale uitkomsten omvatten pessariumplaatsing, progesterontoediening en cervixcerclage. Deze richtlijn onderzoekt de effectiviteit van deze interventies specifiek voor meerlingzwangerschappen door middel van een systematische literatuurzoekactie.
Evaluatie van Preventieve Interventies bij Meerlingzwangerschappen
Pessariumplaatsing
De meta-analyse van Jarde (2017) onderzoekt, door analyse van 3 gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) (Liem, 2013; Goya, 2015; Nicolaides, 2016), het effect van pessariumgebruik op vroeggeboorte en neonatale mortaliteit bij vrouwen met een meerlingzwangerschap. Deze studies, die niet eerder in een meta-analyse waren opgenomen, omvatten in totaal 1050 vrouwen bij wie een pessarium werd geplaatst, met een gemiddelde zwangerschapsduur van circa 23 weken ten tijde van randomisatie en plaatsing.
Arabin (2003) voerde een retrospectieve observationele studie uit naar het effect van pessariumgebruik op vroeggeboorte bij vrouwen met een verkorte cervixlengte. De gegevens van 12 vrouwen met een eenlingzwangerschap en 23 vrouwen met een tweelingzwangerschap, die een transvaginale cervixlengtemeting ondergingen en behandeld werden met een pessarium, werden retrospectief geanalyseerd. Deze werden gematcht met een controlegroep van evenveel vrouwen zonder pessarium. Vroeggeboorte werd gedefinieerd als geboorte vóór 36 weken zwangerschapsduur.
Jarde (2017) rapporteert op basis van gepoolde resultaten geen significant effect van het pessarium op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst. De risico ratio's (RR) waren:
- Vroeggeboorte < 34 weken: RR 0,71 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,29-1,71)
- Vroeggeboorte < 37 weken: RR 0,96 (95% BI: 0,86-1,07)
- Neonatale mortaliteit: RR 0,89 (95% BI: 0,57-1,38)
Er werd echter wel een associatie gevonden tussen pessariumgebruik en een sectio caesarea (RR 1,16; 95% BI: 1,01-1,34, gebaseerd op 2 studies met 929 vrouwen) en prematuren retinopathie (RR 4,00; 95% BI: 1,13-14,12, gebaseerd op 1 studie met 2293 vrouwen).
In de subgroep analyse bij vrouwen met een cervixlengte < 25 mm toonde Jarde (2017) geen associatie met de primaire uitkomstmaten (1 studie, 134 vrouwen):
- Vroeggeboorte < 34 weken: RR 0,74 (95% BI: 0,27-2,00)
- Vroeggeboorte < 37 weken: RR 0,95 (95% BI: 0,77-1,18)
- Neonatale sterfte: RR 0,19 (95% BI: 0,01-3,95)
Arabin (2003) beschrijft voor de tweelingzwangerschappen dat vroeggeboorte < 28 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep versus 1 keer (4%) in de controlegroep (p>0.05). Vroeggeboorte < 32 weken kwam 0 keer voor in de pessariumgroep versus 7 keer (30%) in de controlegroep (p<0.001). Vroeggeboorte < 36 weken kwam 8 keer (35%) voor in de pessariumgroep versus 12 keer (52%) in de controlegroep (p>0.05).
De tijdsduur tussen transvaginale echo (plus pessariumplaatsing) en bevalling was 85 dagen (range: 43 - 129) in de pessariumgroep en 67 dagen (range 21 - 100) in de controlegroep (p=0.001).
De bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap (ongeacht cervixlengte) is gegradeerd als hoog. Dit is gebaseerd op een kwalitatief goed uitgevoerde meta-analyse met 3 RCT's en een lage risk of bias, ondanks dat de patiënten niet geblindeerd konden worden voor de behandeling. Voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte is de bewijskracht gegradeerd als matig, omdat de resultaten voortkomen uit een subgroepanalyse van een meta-analyse en een observationele studie.
Progesterontoediening
De meta-analyse van Jarde (2017) includeerde 16 RCT's met 4432 vrouwen voor de interventie progesteron. Hiervan kregen 2362 vrouwen wekelijkse intramusculaire progesteroninjecties of dagelijkse vaginale progesteron, terwijl 2070 vrouwen in de controlegroep een placebo of geen interventie ontvingen. De zwangerschapsduur waarop de interventie of placebo begon, varieerde van 16,7 ± 1,5 weken tot 29,2 ± 1,9 weken.
Schuit (2014) is een individual participant data meta-analysis (IPDMA) die data van 3768 vrouwen en hun 7536 baby's uit 13 hoogwaardige RCT's analyseerde. Deze RCT's, die ook in Jarde's meta-analyse (2017) zijn opgenomen, onderzochten de effectiviteit van 17-hydroxyprogesteron caproaat (17Pc) injecties (1089 deelnemers) of vaginaal natuurlijk progesteron (917 deelnemers) versus placebo of expectatief beleid (1762 deelnemers) bij tweelingzwangerschappen ter preventie van slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte.
In 5 RCT's begon de behandeling tussen 20 en 24 weken zwangerschapsduur, en in 1 RCT tussen 18 en 21 weken. De primaire uitkomstmaat was een samengestelde score van slechte perinatale uitkomsten. Voor de 17Pc-groep omvatte dit perinatale sterfte of ernstige neonatale morbiditeit (respiratory distress syndrome (RDS), zuurstofbehoefte voor ≥ 24 uur, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding (IVH) graad 3 of 4, necrotiserende enterocolitis (NEC) graad 2 of hoger, en/of bewezen sepsis). Voor de vaginale progesterongroep omvatte dit perinatale sterfte, RDS, IVH en NEC.
Analyses werden uitgevoerd op de totaalgroep en in vier post-hoc subgroepanalyses op basis van:
- Chorioniciteit (mono- of dichoriaal)
- Cervixlengte ten tijde van randomisatie van ≤ 25 mm (4 studies: Briery, 2009; Combs, 2011; Lim, 2011; Senat, 2013)
- Cervixlengte < 24 weken zwangerschapsduur
- Spontane vroeggeboorte (< 37 weken zwangerschapsduur) in de voorgeschiedenis
Er werd rekening gehouden met het effect van een gedeelde moeder op perinatale uitkomsten bij een tweeling. Heterogeniteit (I²) tussen de RCT's werd bepaald, en er werden sensitiviteitsanalyses verricht door studies zonder blindering en studies met minder dan 100 deelnemers uit te sluiten.
Brubaker (2015) voerde een retrospectieve observationele cohortstudie uit in een tertiair centrum waar routinematig echografische meting van de cervixlengte plaatsvond bij tweelingzwangerschappen tussen 16 en 32 weken. Vrouwen met een cervixlengte < 25 mm kwamen in aanmerking voor inclusie. In totaal werden 167 vrouwen geïncludeerd. Er werd gekeken naar 61 vrouwen die blootgesteld waren aan vaginale progesteron vanaf de eerste cervixlengtemeting < 25 mm tot het einde van de zwangerschap, vergeleken met 106 vrouwen die dit niet waren. De primaire uitkomstmaat was vroeggeboorte vóór 35 weken. De statistische analyse corrigeerde voor confounders en gebruikte een propensity score-analyse om te corrigeren voor interventiebias en confounders.
Romero (2017) is een IPDMA die data van 303 vrouwen en hun 606 baby's uit 6 RCT's analyseerde. In 4 RCT's betrof het vrouwen met een ongeselecteerde meerlingzwangerschap, waarbij de specifieke data voor de groep met een korte cervix werden aangeleverd (Cetingoz, 2011; Rode, 2011; Serra, 2013; Brizot, 2015). De andere 2 RCT's hadden een primaire studieopzet voor vrouwen met een echografisch bepaalde korte cervix (Fonseca, 2007; El-Refaie, 2016). In totaal werden 159 vrouwen gerandomiseerd voor vaginale progesteron en 144 vrouwen voor een placebomiddel of geen behandeling. Deze IPDMA keek niet naar de effecten van intramusculaire progesteron. De primaire uitkomstmaat was vroeggeboorte < 33 weken, met secundaire uitkomstmaten zoals vroeggeboorte < 28/30/32/34/35/36/37 weken en slechte perinatale uitkomsten (RDS, NEC, IVH, neonatale sepsis, ROP, foetale/neonatale/perinatale sterfte).
Een uitzondering in de algemene aanbeveling vormt de interventie dagelijkse vaginale progesterontoediening bij vrouwen met een verkorte cervix (< 25 mm) die zwanger zijn van een meerling. Dit zou mogelijk het risico op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomsten kunnen verlagen (Schuit, 2014; Jarde, 2017; Romero, 2017). De bewijskracht van de literatuur die het effect van vaginale progesteron onderbouwt, is echter laag. Dit komt doordat deze gebaseerd is op subgroepanalyses uit meta-analyses, die overwegend trials analyseerden waarin de primaire studiepopulatie niet per definitie uit vrouwen met een verkorte cervixlengte bestond. Een tegenovergestelde conclusie wordt getrokken uit de studie van Brubaker et al. (2015), waarin geen effect van vaginale progesteron op slechte perinatale uitkomsten werd gezien, maar juist een toename van het aantal vroeggeboortes in de groep vrouwen die vaginale progesteron gebruikten na statistisch relevante correcties.
Cervixcerclage
Cervixcerclage kan niet worden aanbevolen op basis van literatuur met een matige bewijskracht (Jarde, 2017; Rafael, 2015; Saccone, 2015). Hoewel de meta-analyses van goede kwaliteit zijn, zijn ze gebaseerd op een klein aantal RCT's met relatief kleine studiepopulaties.
Alleen in de subgroepanalyse voor vrouwen met een korte cervix bleek cervixcerclage een statistisch significant effect te hebben op een hoger risico op de slechte perinatale uitkomsten 'een zeer laag geboortegewicht (< 1500 gram) van het kind en RDS' (Saccone, 2015). Echter, het aantal geïncludeerde vrouwen was dusdanig laag dat hier nauwelijks iets zinnigs over te zeggen is. Voor alle uitkomstmaten gelden brede betrouwbaarheidsintervallen die suggereren dat er noch voordeel, noch nadeel is van het toepassen van cervixcerclage voor de perinatale uitkomsten.
Voor cervixcerclage bij meerlingzwangerschappen met een verkorte cervixlengte is de bewijskracht van de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte gegradeerd als matig. Dit komt doordat de resultaten voortkomen uit een subgroepanalyse van een meta-analyse en een observationele studie.
Samenvatting en Toekomstig Onderzoek
In de ongeselecteerde populatie meerlingzwangerschappen lijkt er vooralsnog geen interventie te zijn gevonden die een gunstig effect heeft op de preventie van vroeggeboorte of op slechte perinatale uitkomsten.
Mogelijke trends, ondanks gebrek aan significantie, die de literatuur heeft laten zien, zijn gunstig voor het pessarium en voor vaginale progesterontoediening. Toekomstig onderzoek zou zich dan ook kunnen richten op deze twee interventies.
Er zijn momenteel drie lopende trials binnen een dergelijke studiepopulatie:
- Een single-centre trial in Israël (NCT02329535) met inclusie tot januari 2018, die randomiseert tussen vaginale progesteron of een non-placebo controlegroep.
- De PROSPECT-trial (NCT02518594), een multi-centre trial in de Verenigde Staten met inclusie tot juni 2019, die randomiseert tussen vaginale progesteron, een vaginale placebo of het pessarium.
- De Quadruple P-trial, een multi-centre trial in Nederland, die randomiseert tussen vaginale progesteron of pessarium.
Gezien deze bevindingen, is de werkgroep van mening dat het plaatsen van een pessarium of vaginale progesterontoediening bij een verkorte cervixlengte plaats moet vinden binnen studieverband (de Quadruple P-studie).